Farmaci per la disfunzione erettile ed interazioni con altri farmaci.
Ivan Lo Giudice, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Messina.
Gli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5-I), sildenafil, tadalafil e vardenafil, rappresentano un presidio terapeutico di prima scelta per la disfunzione erettile.
Dalla loro immissione in commercio (1998 per il sildenafil; 2003 per tadalafil e vardenafil) hanno migliorato la qualità della vita di milioni di persone.
La loro azione viene esplicata tramite il blocco delle fosfodiesterasi (specialmente l’isotipo 5 presente a livello dei corpi cavernosi). Il blocco di tale enzima inibisce la degradazione del GMP ciclico (cGMP) prodotto in seguito al rilascio dell’ossido nitrico (NO) che si libera dopo stimolazione sessuale. L’accumulo dei livelli di cGMP causa a livello del pene un rilasciamento della muscolatura liscia ed un afflusso di sangue, con conseguente erezione.
Il tadalafil ha un’emivita di circa 19 ore e raggiunge il picco plasmatico (Cmax) in tempi variabili che possono andare dai 30 minuti alle 6 ore; al contrario sildenafil e vardenafil raggiungono il Cmax dopo circa 1 ora e hanno un’emivita di circa 4-5 ore.
Il sildenafil è principalmente metabolizzato dal citocromo (CYP) P450 3A4 (79%) ed in minima parte dal 2C9 (20%). Il vardenafil si comporta in maniera simile, anche se con un minore metabolismo a carico del CYP 2C9. Il tadalafil invece è esclusivamente metabolizzato dal CYP 3A4.
Pochi farmaci (Tabella 1) influenzano l’emivita dei PDE5i attraverso una azione sul CYP 450.
ritonavir, un potente inibitore di vari CYP, compresi 3A4 e 2C9. Bloccando entrambe le vie metaboliche, il ritonavir incrementa l’esposizione al sildenafil di 11 volte e l’emivita del vardenafil da 4 a 26 ore. cimetidina, un inibitore meno potente e aspecifico del citocromo P450, aumenta l’esposizione al sildenafil di 1,6 volte. ketoconazolo inibisce il metabolismo del sildenafil in maniera simile al ritonavir.
Sebbene non tutte le interazioni con gli inibitori del CYP 450 siano state studiate, è da supporre che anche altri inibitori, in particolare quelli del CYP3A4, possano aumentare l’esposizione ai PDE5I ovvero: eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, HIV proteasi e succo di pompelmo.
Gli inibitori del 2C9 invece non vanno ad alterare il metabolismo dei PDE5i.
È emerso da numerosi studi che aumentando la dose dei PDE5i si registra un incremento, sia per incidenza che per severità, del rischio di reazioni avverse, che sono simili a quelle osservate alle dosi più basse, ovvero disturbi visivi, ipotensione, sincope ed erezioni prolungate. Da ciò è lecito supporre, che la cosommistrazione di PDE5i ed inibitori del 3A4, possa aumentare la Cmax e la curva concentrazione/tempo (AUC) ovvero la biodisponibilità del farmaco, aumentando in tal modo il rischio di eventi avversi.
Gli induttori del P450 3A4 aumentano la metabolizzazione e quindi diminuiscono le concentrazioni plasmatiche dei PDE5i e la loro biodisponibilità. La rifampicina, ad esempio, riduce l’esposizione al tadalafil dell’88%. Anche se molte di queste interazioni non sono state studiate si può supporre che altri induttori del 3A4 quali carbamazepina, fenitoina e fenobarbital possano ridurre le concentrazioni plasmatiche dei PDE5i. Non sono necessarie modifiche alla dose iniziale quando i PDEi sono associati agli inibitori del citocromo 3A4; tuttavia l’efficacia potrebbe risultarne ridotta ed è necessario un incremento di dose. Non è necessario modificare la dose di partenza dei PDE5i quando cosomministrati con inibitori del citocromo 3A4. Qualora l’efficacia dei farmaci per l’insufficienza erettile risulti compromessa potrebbe essere necessario incrementare la loro dose.
Il metabolismo del sildenafil non è influenzato da warfarina, azitromicina, inibitori del reuptake della serotonina, tiazidici, ACE-inibitori, calcio antagonisti e antiacidi. Il metabolismo del vardenafil non risulta influenzato da warfarina, gliburide, digossina e ranitidina. Il metabolismo del tadalafil non è influenzato da warfarina, midazolam, lovastatina e teofillina.
Tabella 1. Farmaci che, coinvolgendo il citocromo P450, modificano la cinetica degli inibitori delle fosfodiesterasi.
Inibitori del 3A4.
Succo di pompelmo.
Inibitori del P450.
Induttori del 3A4.
Gli inibitori della PDE5 possono ridurre da soli la pressione arteriosa; tuttavia questo effetto è abbastanza limitato. In uno studio è stato documentato che nella maggior parte dei soggetti in buona salute il ritorno ai valori pressori iniziali avveniva circa 6 ore dopo l’assunzione del sildenafil (2) . Col tadalafil la pressione diastolica restava lievemente ridotta dopo 12 ore dalla sua assunzione, mentre la sistolica si manteneva su valori nella norma (3) .
I PDE5i possono inoltre essere cosomministrati (Tabella 2 (1) ) con quasi tutti gli antipertensivi (β-bloccanti, diuretici tiazidici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina) senza dare riduzioni pressorie clinicamente significative (4-6) .
Gli effetti della cosomministrazione di PDE5i ed antipertensivi è stata valutata sulla base di una sottoanalisi di 18 trial clinici (5) che comprendevano 3975 individui, di cui 1094 erano in terapia antipertensiva con almeno un farmaco.
L’incidenza di reazioni avverse legate alla ipotensione si è dimostrata sovrapponibile tra soggetti in terapia antipertensiva e in quelli non esposti ad antipertensivi (34% e 38%); inoltre l’incidenza è risultata simile anche nei soggetti sottoposti a polifarmacoterapia. La somministrazione di tadalafil (con la sua ben nota e lunga durata d’azione) non ha aumentato l’incidenza di ipotensioni clinicamente significative.
I PDE5i hanno alterato la frequenza cardiaca in modo lieve o per nulla.
Tabella 2. Riduzione della pressione arteriosa (sistolica e diastolica) da cosomministrazione di PDE5i e farmaci antipertensivi.
nifedipina a lento rilascio.
Nessun aumento di ADR da ipotensione.
più di un antipertensivo.
Nessun aumento di ADR da ipotensione.
Nessun aumento di ADR da ipotensione.
Come detto in precedenza l’erezione e la vasodilatazione endoteliale vengono ottenute attraverso il rilascio di cGMP. I nitrati incrementano anch’essi la produzione di cGMP. La cosomministrazione di nitrati e PDE5i può quindi provocare un forte accumulo di cGMP con marcata vasodilatazione e conseguente ipotensione.
Emmick e coll (7) hanno valutato la cosomministrazione di nitroglicerina (0,4 mg) con sildenafil (50 mg), tadalafil (10 mg) o placebo. I risultati hanno mostrato un’importante variazione di pressione con entrambi i PDE5i rispetto al placebo (Tabella 3).
Quindi i PDE5i sono controindicati in associazione con tutti i nitrati (es. nitroglicerina, glicerina trinitrato, isosorbide mononitrato).
Allo stesso modo è controindicata l’assunzione di PDE5i in contemporanea con droghe cosiddette “poppers” quali il nitrato di amile. Al contrario non è stata trovata alcuna controindicazione con l’assunzione di anestetici a base di ossido nitrico o alimenti contenenti nitrati quali l’arginina, in quanto sembrano non interferire con i livelli plasmatici di ossido nitrico (3, 8, 9) .
Tabella 3. Percentuale della riduzione della pressione sistolica a seguito della somministrazione di nitroglicerina ed inibitori delle fosfodiesterasi.
Durata della controindicazione.
L’American College of Cardiology e l’American Heart Association consigliano di assumere nitrati dopo 24 ore (corrispondenti a 6 emivite) dall’assunzione del sildenafil per permettere una eliminazione totale del farmaco (8) .
Lo studio condotto da Emmick e coll. (7) ha valutato la somministrazione di nitroglicerina 24 ore dopo l’assunzione rispettivamente di sildenafil, tadalafil e placebo (Tabella 4). L’incidenza di ipotensione significativa era sovrapponibile tra sildenafil e placebo, ma inconcludente riguardo il tadalafil.
Tabella 4. Incidenza percentuale di ipotensione a seguito della somministrazione di nitroglicerina ed inibitori delle fosfodiesterasi.
Riduzione della pressione sistolica in ortostatismo maggiore di 30 mm/Hg.
Il sildenafil quindi non ha mostrato alcuna interazione con la nitroglicerina se somministrato 24 ore dopo, anzi si pensa che l’interazione possa non aver luogo già dopo 4 ore dall’assunzione; infatti quando la nitroglicerina è stata somministrata 4 ore dopo il sildenafil o il placebo non si sono manifestati casi di ipotensione significativa (7) .
Il vardenafil non ha mostrato alcuna interazione 24 ore (6 emivite) dopo l’assunzione dei nitrati (10) .
La nitroglicerina aumenta il rischio di ipotensione quando assunta entro 24 ore dal tadalafil, ma non 48 ore dopo l’assunzione di tadalafil. Questo è stato dimostrato (11) somministrando a 150 uomini il tadalafil (20 mg) o placebo per 7 giorni consecutivi e delle dosi ripetute di nitroglicerina (0.4 mg). Dopo 4, 8 e 24 ore dall’assunzione, la nitroglicerina causava molte più ipotensioni, comprese alcune gravi (P.A. sistolica<85 mmHg in ortostatismo) nel gruppo che assumeva il tadalafil rispetto a chi assumeva il placebo; non si notavano invece differenze sostanziali a 48, 72 e 96 ore. Quindi è consigliabile assumere nitrati dopo almeno 48 ore dall’assunzione del tadalafil. Appare inoltre consigliabile far intercorrere un periodo superiore alle 48 ore per tutti quei pazienti che stiano contemporaneamente assumendo dei farmaci in grado di aumentare i livelli plasmatici dei PDE5i (Tabella 1).
Gli α-bloccanti uroselettivi (tamsulosina e alfuzosina) inibiscono i recettori α1A e α1D che si trovano prevalentemente nella prostata e danno beneficio ai pazienti affetti da ipertrofia prostatica. Altri α-bloccanti (terasozina) sono meno selettivi ed altri (doxazosina) sono usati come anti-ipertensivi di terza scelta per via della loro alta affinità per il recettore α1B abbondanti nella vascolarizzazione periferica. Tutti gli α-bloccanti causano vasodilatazione e ipotensione ortostatica e quindi la cosomministrazione insieme ai PDE5i aumenta il rischio di ipotensione (Tabella 5). Il tadalafil si è dimostrato il farmaco con meno effetti cardiovascolari rispetto agli altri PDE5i (12-14) .
Tabella 5. Interazioni tra PDE5I e α-bloccanti.
Variazioni della P.A espressa in mm/Hg.
Incidenza Ipotensione (farmaco vs placebo)
DC, random, crossover.
Sildenadil 25 mg, doxazosina 4/8 mg.
DC, random, crossover.
Sildenadil 50 mg, doxazosina 4/8 mg.
DC, random, crossover.
Sildenadil 100 mg, doxazosina 4/8 mg.
DC, random, crossover.
Sildenadil 100 mg, doxazosina 4/8 mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 20 mg, doxazosina 8 mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 10/20 mg tamsulosina 0.4mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 20 mg, doxazosina 8 mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 10/20mg, tamsulosina 0.4 mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 20 mg, alfuzosina 10 mg.
Vardenafil 10 mg, tamsulosina 0.4 mg.
Vardenafil 20 mg, tamsulosina 0.4 mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 5 mg, tamsulosina 0.4 mg.
DC, random, crossover.
Tadalafil 5 mg doxazosina1/2/4 mg.
DC = doppio cieco.
PDE5i E RISCHIO DI SANGUINAMENTO.
L’uso dei PDE5i non è stato valutato in pazienti con problemi della coagulazione, con ulcera gastrica o sotto trattamento con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici. I PDE5i potrebbero causare sanguinamento tramite un’azione diretta sulle piastrine che presentano recettori PDE5.
Il foglietto illustrativo riporta che i PDE5i se usati sia in monoterapia sia in concomitanza con l’aspirina non alterano il tempo di sanguinamento. Berkels e coll. (18) hanno riportato che il sildenafil (100 mg) ha transitoriamente aumentato il tempo di sanguinamento un’ora dopo l’assunzione di esso, mentre il sildenafil (50 mg) non ha alterato il tempo di sanguinamento.
Quando confrontato col placebo, il sildenafil ha aumentato l’incidenza di epistassi:
in pazienti che assumevano antagonisti della vitamina K (9% a fronte del 2 %) in pazienti con ipertensione polmonare secondaria a disordini del tessuto connettivo (13% a fronte del 2%), ma non nei pazienti con ipertensione polmonare primaria (3% a fronte 2%).
L’incidenza di epistassi in pazienti con ipertensione polmonare nei trial clinici era superiore nei pazienti trattati con sildenafil rispetto a quelli esposti a placebo e lievemente superiore nei pazienti trattati con tadalafil rispetto ai pazienti esposti a placebo.
L’epistassi è stata quindi associata all’uso del sildenafil e del tadalafil ed all’aumentata attività sessuale indotta dai farmaci.
Il sildenafil inibisce l’aggregazione piastrinica in vitro ADP dipendente con effetto potenziato se associato ai nitrati. Il sildenafil insieme all’eparina ha mostrato un prolungamento del tempo di sanguinamento nei conigli; nell’uomo non sono stati ancora svolti studi.
Teoricamente, dipiridamolo, ticlopidina e clopidogrel possono interagire con i PDE5i, nonostante non siano stati svolti studi per approfondire l’eventuale interazione.
In conclusione, i PDE5i sembrano aumentare il rischio di sanguinamento soprattutto quando sono associati agli antagonisti della vitamina K e nitrati.
Diversamente dagli altri β-bloccanti, che peggiorano l’attività sessuale, il nebivololo migliora la funzionalità erettile. Il nebivololo diminuisce la concentrazione plasmatica del sildenafil del 20% circa e la sua cosomministrazione con il sildenafil non ne potenzia l’effetto vasodilatatorio; tuttavia come indica il foglietto illustrativo, questo farmaco quando associato al sildenafil potrebbe avere degli effetti sul battito cardiaco e sulla pressione arteriosa (19-21) .
Il foglietto illustrativo del tadalafil raccomanda attenzione quando si assumono più di 5 U di alcol (1 U equivale a piccole quantità di liquore con gradazione alcolica del 40%). È stata osservata ipotensione nei pazienti che avevano assunto tadalafil e 6 U di alcool, ma non con 4 U. Sildenafil e vardenafil non presentano questa raccomandazione.
Il tadalafil 100 mg ha aumentato l’intervallo QT di 2,8 ms rispetto al placebo (valore non significativo), inferiore al controllo attivo (ibutilide) (22) . Tadalafil e sildenafil non presentano alcuna controindicazione riguardo all’intervallo QT.
Il vardenafil invece necessita di precauzioni quando cosomministrato con farmaci che aumentano l’intervallo QT compresi fluorochinoloni e antiaritmici di classe 1A (chinidina, procainamide) e classe III (amiodarone, sotalolo) (10) .
Sildenafil e vardenafil non hanno incrementato i valori assoluti di QT ed entrambi hanno minimamente incrementato il QT relativo (valori tra 4 e 8 ms). Le implicazioni cliniche di questi piccoli effetti non sono note, ma al momento non sono stati riportati eventi di torsioni di punta (23) .
I PDE5i sono comunemente prescritti ed hanno dato benefici terapeutici a milioni di pazienti affetti da disfunzione erettile ed un numero crescente di pazienti con ipertensione polmonare.
Si sono dimostrati sicuri quando associati con la maggior parte di farmaci antipertensivi, mentre la cosomministrazione con nitrati e α-bloccanti può porre il rischio di ipotensioni anche gravi.
I nitrati sono controindicati entro le 24 ore dall’assunzione di sildenafil e vardenafil e nelle prime 48 ore dopo l’assunzione del tadalafil.
Per quanto riguarda gli α-bloccanti, è bene che prima dell’assunzione dei PDE5i il paziente sia stato stabilizzato con la terapia e si consiglia inoltre di cominciare la terapia con delle basse dosi.
La somministrazione di potenti inibitori del citocromo P450 3A4 quali eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo ed inibitori della proteasi dell’ HIV incrementano la concentrazione plasmatica dei PDE5i.
Queste interazioni farmacologiche possono rappresentare quindi un rischio di ipotensione potenzialmente in grado di mettere in pericolo vita del paziente con problemi cardiaci sotto trattamento con α-bloccanti e nitrati.
È bene informare il paziente di queste possibili interazioni farmacologiche al fine di evitare effetti collaterali gravi e potenzialmente letali.
Nel caso si manifestasse dolore toracico o sintomi quali vertigini, mal di testa o sincope dopo l’assunzione di PDE5i, è bene che i pazienti si rivolgano al proprio medico curante o al pronto soccorso.
Bisogna inoltre consigliare ad i pazienti di non assumere compresse ricevute da familiari ed amici ed evitare l’acquisto (soprattutto online) di farmaci di dubbia provenienza.