Blandingers toksikologi.
Miljø og mennesker eksponeres til blandinger af kemiske stoffer i koncentrationer, som ligger langt under det niveau, hvor de enkelte stoffer er giftige. Det har dog vist sig, at stofferne kan interagere med hinanden og forårsage effekter, som ikke kan forudses ud fra viden om de enkelte stoffer.
Af Franziska K. Birkved, Anne Munch Christensen, Flemming Ingerslev og Bent Halling-Sørensen.
Organismer i naturen udsættes ofte for komplekse blandinger af kemikalier. Et eksempel er vandmiljøet omkring dambrug, hvorfra der bl.a. udledes antibiotika fra sygdomsbehandling. Andelen af antibiotika, der optages i fiskene, er ofte meget lille, og overskuddet føres med vandet, der strømmer igennem dambruget, ud i det omgivende miljø.
Økotoksikologiske tests har traditionelt vist, om enkelte stoffer kan påvirke miljøets organismer. Spørgsmålet er dog ofte, om flere stoffer ad gangen kan have endnu større betydning. Dette har vi undersøgt ved hjælp af en testmetode, der måler antibakterielle kemiske stoffers hæmning af bakteriers vækst. Metoden gør det muligt at vurdere blandingers betydning på kvantitativ vis.
To antibiotika, erythromycin og oxolinsyre, er testet i en blandet bakteriekultur ved en række koncentrationer både som rene stoffer og ved forskellige blandingsforhold. I samtlige tilfælde har vi bestemt EC50-værdier og de koncentrationer af henholdsvis erythromycin og oxolinsyre, hvor EC50 opnås. I denne sammenhæng betyder EC50, at bakteriernes vækstrate halveres. Resultatet af eksperimentet viser, at en blanding af stofferne har en større potens end summen af de to stoffers individuelle virkning.
For dambrug peger vores resultater altså på, at blandingseffekter er noget man skal tage hensyn til i forbindelse med betydningen af udledninger af antibiotika.
Ved at anvende metoden kan man få meget præcise data til vurdering af blandingers toksicitet. I det givne eksempel er datamængden af en sådan kvalitet, at det har været muligt at forudsige effekten af at blande de to stoffer i andre forhold, end dem der er undersøgt.
Imidlertid har metoden dog betydelige begrænsninger, bl.a. må man have en test, hvor det kan lade sig gøre at udføre mange forsøg. Desuden kan metoden i praksis kun anvendes, når man undersøger vekselvirkningerne mellem to eller tre stoffer. Endelig er virkeligheden ofte den, at man ikke kender den præcise sammensætning af en blanding af kemiske stoffer i miljøet.
Beregning af interaktioner – isobolmetoden:
Grundlaget for at kunne foretage kvantitative beregninger af stoffers samvirkende effekter er, at man har et testsystem, som relativt præcist kan beskrive sammenhængen mellem dosis og virkning. Det er nødvendigt, at resultaterne kan sammenfattes kvantitativt, f.eks. i en dosis-responskurve, hvoraf man kan aflæse et tal for stoffets giftighed; f.eks. EC50, som er den dosis hvor 50 procents effekt opnås (EC = Effect Concentration).
Hvis to stoffer blandes i koncentrationer, der svarer til halvdelen af hvert stofs EC50, burde den samlede effekt være EC50.
Hvis man tilsvarende har stof 1 i en mængde, der svarer til 25 procents af dets EC50, og stof 2 i hvad der svarer til 75 procent af stoffets EC50, burde man igen få en samlet effekt på EC50.
Matematisk kan dette generaliseres for et uendeligt antal stoffer i et interaktionsindeks, CI, som her vises for det simple tilfælde med to stoffer:
Hvor d1, d 2 er koncentration af stof 1, 2 i blandingen ved en given effekt; i dette eksempel EC50. D1, D2 er koncentration af stof 1, 2 der giver anledning til EC50.
I de beskrevne eksperimenter kan CI beregnes, og ideelt set gælder det, at en blanding af stoffer er antagonistisk hvis CI > 1, additiv hvis CI = 1 og synergistisk hvis CI < 1.
Hormonforstyrrende stoffer.
Til illustration af hvordan man i mere komplekse situationer kan undersøge blandingers effekter, har vi valgt et studie af phytoøstrogener, som er plantestoffer med hormonegenskaber. Nogle af stofferne, isoflavonoider, mistænkes for at kunne påvirke reproduktionsevnen og øge risikoen for brystkræft. Der er altså tale om stoffer med flere virkninger; altså en ikke præcist definerbar effekt.
Ved undersøgelse af de enkelte stoffers effekt i udvalgte testsystemer kan man måle stoffernes indvirkning på mange enkeltfaktorer såsom hæmning af visse enzymer og vækstfaktorer, der tilsammen er med til at forklare den øgede forekomst af hormonrelaterede kræftformer og nedsat reproduktionsevne. Billedet er forvirrende, fordi man ikke kan sammenkæde de målte effekter med stoffernes samvirkende påvirkning. Imidlertid kan man ved at måle blandingens samlede virkning på én effekt måske forklare, om blandingseffekter af stofferne har betydning.
Vi undersøgte først den østrogene aktivitet af isoflavonoider i et sojaekstrakt i en cellekultur med humane brystkræftceller. Vi fandt, at de enkelte isoflavonoider udviste østrogenegenskaber i cellekulturen, hvilket også gjaldt for et sojaekstrakt, som er rigt på isoflavonoider, og som anvendes som kosttilskud. Eksperimentet viste klart, at stofferne er østrogene, samt at deres virkning er additiv.
Imidlertid er det problematisk at overføre data fra laboratorieforsøg til levende organismer, og derfor undersøgte vi, hvorvidt denne blanding af isoflavonoider kunne have en effekt i rotter ved hjælp af en uterotrof test. I dette assay måles størrelsen af rotters livmoder (uterus), efter at dyrene i deres foder har indtaget de stoffer, der undersøges. Forsøgene viste, at sojaekstraktet var østrogent i rotter, hvilket kunne ses ved, at livmoderens vægt blev øget. Effekten, vi så i cellekulturen, optræder altså også i levende dyr. De valgte doser er relevante for humant indtag i Asien, hvor der spises meget soja, samt for folk, der tager kosttilskud med store mængder isoflavonoider.
Undervurderede effekter.
Vore undersøgelser viser, at eksponering til en cocktail af kemikalier for både miljø og mennesker kan have konsekvenser, som er større og anderledes, end hvad der kunne forventes ud fra viden om de enkelte stoffer. Det kunne påvises, at antibiotika fundet i lave koncentrationer i vandmiljøer kan virke synergistisk og dermed påvirke vandmiljøet og dets organismer i langt højere grad end hidtil antaget. Ligeledes tyder vores undersøgelser på, at udsættelse for en blanding af hormonforstyrrende stoffer i lave doser kan medføre en ikke ubetydelig hormonpåvirkning, der skyldes en addition af effekten af de enkelte stoffer.
På baggrund af vores studier mener vi, at effekter af lavdosisblandinger hidtil har været undervurderet, og det i allerhøjeste grad er påkrævet at undersøge blandingers toksikologi.
Peut On Acheter Du Viagra Sans Ordonnance En Suisse
